Nell'anno 2025, un'unità di Forze Speciali guidata da David Mason arriva al "Va-ult", un luogo segreto dove vive l'anziano sergente Frank Woods, il quale si crede abbia informazioni su Raul Menendez. Woods confessa che Menendez è venuto a trovarlo, lasciandogli anche un ciondolo, che Woods poi consegna a Mason. Nel 1986, Alex Mason si è ritirato dal servizio attivo e vive in Alaska con il figlio David, che all'epoca aveva sette anni. La loro relazione già tesa viene messa alla prova quando Mason riceve la visita di Jason Hudson, che prova a convincerlo a prendere parte ad una missione in Angola, dove Woods e i suoi uomini sono stati catturati mentre offrivano supporto ai ribelli nella Guerra Civile Angolana, e le loro azioni sono state rinnegate dalla CIA. Hudson arruola Mason per una missione segreta per salvare Woods e altri sopravvisuti della sua squadra, con l'aiuto di Jonas Savimbi, il leader dei ribelli angolani. I due scoprono che è stato Menendez a catturare Woods e cercano di affrontarlo, ma Menendez rivela la loro posizione ai nemici e riesce a scappare. Alla luce di quanto è successo in Angola, Mason e Hudson si mettono sulle tracce di Menendez, uno dei maggiori fornitori di armi per i conflitti in Africa e America Latina. Localizzato in Afghanistan. la CIA autorizza un attacco contro di lui, e durante uno scontro fra i mujaheddin e l'Armata Rossa, Mason e Woods si ritrovano faccia a faccia con Lev Kravchenko, anche lui sopravvissuto allo scontro con Woods nel bunker in Laos nel 1969, il quale prima di essere ucciso svela loro che Menendez ha infiltrati anche nella CIA. A questo punto la storia inizia ad esplorare le ragioni di Menendez e la sua sete di vendetta nei confronti dell'Occidente. Dopo che lui e la sorella Josefina furono accidentalmente coinvolti nell'incendio di un magazzino come parte di una truffa assicurativa, la sua famiglia si dedicò al traffico di droga, conquistando potere ed influenza in Nicaragua. Le loro azioni non passarono inosservate, e la CIA approvò l'assassinio di suo padre. Sapendo che Menendez prende la faccenda sul personale e che non si darà per vinto, la CIA chiede sostegno al presidente di Panamá Manuel Noriega per un raid nella casa di Menendez in Nicaragua. Menendez vive un'altra tragedia quando Woods uccide involontariamente sua sorella durante l'assalto, ma riesce ancora a scappare grazie all'aiuto segreto di Noriega. Menendez vuole reagire contro i responsabili della morte di sua sorella, e durante l'invasione statunitense di Panama del 1989 rapisce Hudson e David, usandoli come esca per una trappola. Hudson viene poi usato per fuorviare Woods, che spara a Mason convinto che fosse Menendez, il quale poi azzoppa Woods e uccide Hudson, lasciando vivere Woods e David, promettendo che ritornerà per completare la sua vendetta. Tre decenni dopo, Menendez riappare a capo di Cordis Die, un movimento populista con più di un miliardo di seguaci, e organizza un cyber-attacco che mette in ginocchio la Borsa cinese. La Cina risponde vietando l'esportazione di terre rare, provocando l'inizio di una nuova guerra fredda tra l'SDC (Strategic Defense Coalition) cinese e il JSOC americano. Approfittando della situazione, Menendez prova a far scatenare una guerra vera e propria fra le due parti, aiutando il presidente dell'SDC Tian Zhao, che nel 1986 aveva collaborato con Mason e Woods in Afghanistan. Grazie alle informazioni fornite da Woods, David Mason, ora un Navy SEAL con il nome in codice Section, guida il JSOC nella rinnovata caccia a Menendez. Dopo l'incontro con Woods, Section e il JSOC si infiltrano nel Myanmar, dove trovano un ingegnere informatico al servizio di Menendez, il quale avverte loro riguardo ad un cyber-attacco con un dispositivo al Celerium, un materiale in grado di violare qualsiasi sistema informatico. La squadra di Section viene poi spedita in Pakistan per carpire informazioni sui piani di Menendez. Durante la missione, Menendez svela il nome di una cyber-arma, chiamata "Karma", che si trova nelle Isole Cayman. In seguito Section, insieme ad altri due agenti SEAL, Harper e Salazar, si reca alle Cayman, in una città galleggiante di nome Colossus, dove scoprono che "Karma" in realtà è una donna di nome Chloe Lynch, ex dipendente della Tacitus, società di copertura di Menendez. Chloe ha sviluppato il dispositivo al Celerium e i mercenari di Menendez, guidati dal suo secondo DeFalco, la stanno cercando per rapirla. Menendez viene poi intercettato nello Yemen, e tra i suoi uomini più fedeli è riuscito ad infiltrarsi Farid, un agente del JSOC sotto copertura per aiutare Section a facilitarne la cattura. Menendez viene catturato, ma si lascia prendere apposta e così riesce ad entrare nel sistema informatico militare americano a bordo della portaerei U.S.S. Obama, prendendo il controllo dell'intera flotta di droni americani. Si scopre che Salazar è la talpa di Menendez all'interno del JSOC e agevola l'attacco prima che Section e le forze del JSOC riescano a respingerlo. A conseguenza di ciò, Section si sposta a Los Angeles dove ha il compito di scortare il Presidente degli Stati Uniti nel pieno dell'attacco dei droni. Alla fine il JSOC riesce ad individuare la fonte delle trasmissioni ad Haiti, dove Section guida le forze del JSOC con l'obiettivo di riconquistare la struttura e di catturare oppure uccidere Menendez. Le scelte del giocatore influenzano il finale del gioco, come ad esempio la possibilità di un'alleanza fra Stati Uniti e Cina, così come la determinazione del destino di alcuni personaggi. Durante la campagna, il giocatore può scegliere di prendere parte alle missioni Forza D'Attacco facoltative. In queste missioni il JSOC dovrà mettere un freno all'influenza globale dell'SDC impedendo a quest'ultimo di stringere alleanze forzate con gli Stati confinanti. Section non partecipa direttamente a queste missioni, ma le guida a distanza. Il giocatore inoltre potrà avere 6 finali diversi a seconda delle azioni che compie come: decidere la sorte di una persona, oppure lo svolgimento di determinate azioni. Sono state inoltre aggiunte le "sfide". Una volta finita una missione, comparirà una lista con 10 sfide da superare nella medesima missione. Per esempio dovrai compiere un determinato numero di uccisioni con un'arma, non morire durante la missione e altre cose.