Peter ha un bel po’ di problemi con la scuola, ha qualche complicazione con gli amici, fa tirocinio ad Oscorp e beh, ha una doppia vita da aracnide. Si imbatte in un mercenario dalla bocca coperta da uno spandex rosso e insgiustamente sexy e le situazioni iniziano a farsi folli.
Wade vuole solo parlare di idiozie con l’amico Weasel, mangiare tacos, ascoltare oscene canzoni pop da adolescenti, torturare ed uccidere. Quando un certo ragnetto entra nella sua vita, le cose si complicano.
Spiderman salva le persone. Deadpool le uccide. Una sorta di amicizia (o forse qualcosa di più) si instaura tra i due, ma questo legame persisterà anche quando le maschere saranno tolte?