Un nuovo Killing Game prende luogo in un mondo che cerca lentamente di riprendersi dopo il disastro causato da Junko Enoshima.
Sedici nuovi Ultimate finiranno parte di un gioco sanguinoso e malsano dove dovranno usare tutta la loro materia grigia per salvare la loro stessa pelle, mettendo a rischio le loro stesse vite per risolvere misteri mortali presentati loro da un organizzatore che vuole solamente vedere la loro disperazione.
Riusciranno a seguire le orme di Makoto Naegi, sconfiggendo la Disperazione, o falliranno finendo inevitabilmente vittime di questo pazzo gioco mortale?
In una battaglia tra Speranza e Disperazione, solamente una delle due l'avrà vinta... O, per lo meno, così dovrebbe essere.